Η κήρυξη του Ελληνοϊταλικού Πολέμου (Οκτώβριος 1940) βρίσκει τον Πλαστήρα στη νότια Γαλλία. Οι απόψεις του σχετικά με τη γερμανική κατοχή φάνηκαν αρχικό να χαρακτηρίζονται από σύγχυση, και ίσως από ηττοπάθεια (όπως θα τον κατηγορήσουν αργότερα οι αντίπαλοι του), στη συνέχεια όμως, ο Καρδιτσιώτης πολιτικός και στρατιωτικός εγκολπώνεται τις ιδέες της Εθνικής Αντίστασης και πρωτοστατεί στη δημιουργία του ΕΔΕΣ. Μετά την απελευθέρωση από τους Γερμανούς, ο "Μαύρος Καβαλάρης" επιστρέφει στην Αθήνα, και στις αρχές του 1945, του ανατίθεται η διακυβέρνηση της χώρας. Μάλιστα, εκτός από την πρωθυπουργία, αναλαμβάνει και την αρχιστρατηγία του ελληνικού στρατού.

Οι πολιτικοί του αντίπαλοι, ωστόσο, μέσα στις ακραίες συνθήκες που επικρατούσαν (διώξεις αριστερών, σύσταση παρακρατικών ακροδεξιών ομάδων κ.ά.), και οι οποίες δεν έβρισκαν σύμφωνο τον Πλαστήρα, τον ανάγκασαν σε παραίτηση τόσο από την πρωθυπουργία όσο και από την αρχιστρατηγία. Στη διάρκεια του Εμφυλίου Πολέμου, ο Πλαστήρας έμεινε εκτός πολιτικής σκηνής, αλλά κατήγγειλε τόσο την Αριστερά όσο και την κυβέρνηση γία μεθοδεύσεις που είχαν οδηγήσει στον αδελφοκτόνο πόλεμο. Εξάλλου, ήταν ο πρώτος που τόλμησε να χαρακτηρίσει αυτόν τον πόλεμο εμφύλιο.

Μετά τη λήξη του Εμφυλίου, επανεμφανίζεται κρατώντας τη σημαία της λήθης, και το 1950, από κοινού με τον Εμμανουήλ Τσουδερό, ιδρύει την Εθνική Προοδευτική Ένωση Κέντρου (ΕΠΕΚ). Γίνεται και πάλι πρωθυπουργός τον Απρίλιο του 1950, προωθώντας μέτρα ειρήνευσης και στοχεύοντας να απαλλάξει τη δημόσια ζωή από τα "μετεμφυλιακά σύνδρομα". Η κυβέρνηση του, όμως, δεν άντεξε τις αντιδράσεις τόσο της συντηρητικής αντιπολίτευσης όσο και του παράνομου τότε ΚΚΕ (το οποίο χαρακτήρισε την πολιτική Πλαστήρα "παρελκυστική") και έπεσε λίγους μόλις μήνες αργότερα (Αύγουστος 1950).

Μετά τις εκλογές του 1951, γίνεται για τρίτη φορά πρωθυπουργός της χώρας σε κυβέρνηση κεντρώου συνασπισμού. Όμως, ούτε σ' αυτή την τελευταία του θητεία θα μπορέσει να αντισταθεί στις μεθοδεύσεις των αντιπάλων του, που τον κατηγορούσαν ταυτόχρονα ως φιλοκομμουνιστή αλλά και ως ακραίο αντικομμουνιστή. Έτσι, παραιτείται ξανά από το αξίωμα του το Νοέμβριο του 1952.

Η παραίτηση του αυτή σήμανε και το τέλος της πολιτικής του σταδιοδρομίας. Πάμφτωχος, με κλονισμένη την ήδη εύθραυστη υγεία του, άγαμος, αλλά "ερωτευμένος" με την πατρίδα, ο "Μαύρος Καβαλάρης" των μικρασιατικών και των βαλκανικών μαχών, πεθαίνει στις 26 Ιουλίου 1953, νικημένος από καρδιοπάθεια και από την ημιπληγία που είχε υποστεί.